——文章轉自“中外香精香料第一資訊”微信公衆号

  “聞”字在中文中有(yǒu)兩層含義，一種是“聽(tīng)”，一種是“嗅”。傳統中醫(yī)所講的“望聞問切”中的“聞”是指“聽(tīng)聲音(yīn)，聞氣息”。但(dàn)傳統中醫(yī)的“聞氣息”所用的僅僅是大(dà)夫的鼻子，“聞”到的僅僅是能達到人(rén)類鼻腔嗅覺阈值的氣味，具有(yǒu)一定的局限性。如今科技(jì)的進步，帶動更多(duō)高(gāo)準确度的儀器(qì)誕生(shēng)，也将“聞”拓展到一個(gè)更加廣泛及精确的領域，“氣味診療”技(jì)術(shù)由此産生(shēng)。

一．研究背景

  《健康時(shí)報》曾經報道(dào)過這樣一個(gè)事件，一位英國女性養了一條狗，但(dàn)是有(yǒu)段時(shí)間(jiān)內(nèi)，這為(wèi)女士注意到她的狗總是嗅她的前胸，并不斷觸碰其乳房(fáng)，這引發了她的警覺，經醫(yī)院檢查後，竟發現她患上(shàng)了乳腺癌[1]。這一事件引起許多(duō)專家(jiā)的注意，衆所周知，狗的嗅覺極為(wèi)靈敏，能夠聞到人(rén)所聞不到的氣味（人(rén)類有(yǒu)約500 萬個(gè)氣味受體(tǐ)，而狗卻有(yǒu)超過 3 億個(gè)氣味受體(tǐ)）。

  而人(rén)體(tǐ)有(yǒu)許多(duō)疾病，尤其是一些(xiē)在發病前期無痛無癢的疾病，例如癌症，其主要症狀通(tōng)常在病情惡化、進入中晚期後才會(huì)出現。如果我們能夠開(kāi)發出一種類似于“狗鼻子”的東西進行(xíng)“氣味診療”，能夠在人(rén)體(tǐ)許多(duō)疾病被發覺前就能夠“聞到疾病的味道(dào)”，使患者提前有(yǒu)所治療，從而增大(dà)患者被治愈的可(kě)能性，延長壽命。

  疾病還(hái)會(huì)有(yǒu)味道(dào)？看似頗為(wèi)不可(kě)思議，但(dàn)實際是可(kě)行(xíng)的。這位英國女性的醫(yī)師(shī)分析，可(kě)能是她得(de)了乳腺癌後出現了乳頭溢液，嗅覺敏銳的狗聞到了這個(gè)味道(dào)。其實，當疾病影(yǐng)響人(rén)體(tǐ)細胞代謝時(shí)，大(dà)量外洩揮發性化學物質可(kě)能會(huì)進入到呼吸氣體(tǐ)、尿液和(hé)汗液中。

  古埃及就常有(yǒu)醫(yī)生(shēng)通(tōng)過聞味道(dào)來(lái)辨别疾病，可(kě)見，味道(dào)在身體(tǐ)健康提示方面有(yǒu)一定的作(zuò)用。除此之外，公交車(chē)上(shàng)，坐(zuò)在老人(rén)身邊，有(yǒu)些(xiē)人(rén)表示會(huì)聞到一股氣味。走進老人(rén)的房(fáng)間(jiān)，也會(huì)有(yǒu)種格外的味道(dào)……你(nǐ)是否注意過，父母年齡大(dà)了之後，身上(shàng)的味道(dào)也變重了呢?這種格外的氣味，就是大(dà)家(jiā)常說的老人(rén)味。

  美國莫內(nèi)爾化學感覺研究中心和(hé)瑞典卡羅琳醫(yī)學院研究人(rén)員曾對 20 歲至 30 歲的青年組、45 歲至55 歲的中年組和(hé) 75 歲至 95 歲的老年組進行(xíng)測試，最後發現——老人(rén)确有(yǒu)特殊體(tǐ)味！日本研究人(rén)員甚至專門(mén)創造了一個(gè)詞來(lái)形容老人(rén)身上(shàng)的這種特殊氣味，叫做(zuò)“加齡臭”[2]。那(nà)老人(rén)身上(shàng)的氣味從何而來(lái)呢？據中新社報道(dào)，日本一家(jiā)研究機構曆時(shí) 7 年的調查研究揭示，老人(rén)味出現的罪魁禍首在于一種叫做(zuò)“雙乙酰”的物質，這種物質往往在人(rén)們 30、40 歲的時(shí)候達到較高(gāo)值。而 2001 年日本皮膚科專家(jiā)的一項研究還(hái)發現，從 40 歲左右，人(rén)們的身體(tǐ)氣味開(kāi)始含有(yǒu)較高(gāo)濃度的“2-壬烯醛”，它的分泌量會(huì)随着衰老而增加。而這兩種物質都有(yǒu)“特殊氣味”。近期的實驗同樣證實，當人(rén)生(shēng)病後會(huì)散發糟糕的氣味[3]。

  瑞典斯德哥(gē)爾摩卡羅林斯卡學院的馬特斯·奧爾森(sēn)領導的研究小(xiǎo)組給 8 位健康的志(zhì)願者穿上(shàng)緊身棉質 T 恤，給一半的人(rén)注射安慰劑，給另一半人(rén)注射一種可(kě)讓他們産生(shēng)類似輕微感冒反應的藥劑。一個(gè)月後，志(zhì)願者們又回到實驗室，注射另一種上(shàng)次沒有(yǒu)注射的藥劑。然後，所有(yǒu)的 T 恤被收回放入稀釋彎嘴瓶。另一隊志(zhì)願者在聞過 T 恤的氣味後根據氣味的強度、是否好聞、健康程度打分。奧爾森(sēn)說：“結果顯示，那(nà)些(xiē)被注射了導緻感冒症狀藥物的志(zhì)願者所穿着的 T 恤味道(dào)被認為(wèi)最難聞。”這項實驗的結果發表在《心理(lǐ)科學》雜志(zhì)上(shàng)。奧爾森(sēn)承認，該實驗的範圍确實很(hěn)小(xiǎo)，但(dàn)他相信，病人(rén)會(huì)釋放化學“信号”，警告他人(rén)感染的危險，或者用這種方式告訴别人(rén)他們需要幫助。倫敦衛生(shēng)學和(hé)熱帶醫(yī)學院的瓦爾·科蒂斯同樣認為(wèi)糟糕的氣味存在其必然原因。“大(dà)腦(nǎo)的惡心反應機制(zhì)經過千萬年的進化，可(kě)幫助我們遠離會(huì)讓我們生(shēng)病的東西。”在馬特斯·奧爾森(sēn)看來(lái)，他的 T 恤實驗的最大(dà)價值，是證明(míng)了人(rén)類可(kě)以在疾病初期聞到異味——根本不必等到病人(rén)病情惡化，聞起來(lái)像肉鋪或生(shēng)魚的味道(dào)。這些(xiē)真實存在的案例告訴我們，通(tōng)過“聞”來(lái)診斷一些(xiē)疾病的确有(yǒu)可(kě)能。現如今，人(rén)們的确已經對“疾病的氣味”有(yǒu)所研究，并取得(de)了一定的成果，但(dàn)是，在開(kāi)發靈敏度更高(gāo)的“氣味傳感器(qì)”方面，依然有(yǒu)待提高(gāo)。本方案便是通(tōng)過分析一些(xiē)疾病的“氣味”，構想用于“氣味診療”的電(diàn)子鼻，開(kāi)發高(gāo)靈敏度氣味傳感器(qì)。

二．研究現狀

  美國費城莫耐爾化學感官中心研究人(rén)員普林悌(George Preti)研究中公布了一些(xiē)疾病可(kě)能帶有(yǒu)的氣味[4]，具體(tǐ)如下表：

  在莫桑比克和(hé)坦桑尼亞，慈善組織 Apopo 訓練老鼠，用于檢測肺結核。結核病菌通(tōng)常用顯微鏡檢測，但(dàn)在這些(xiē)非洲國家(jiā)，由于設備落後，導緻一半多(duō)的染病樣本無法被識别。老鼠充當第二條防線，對初檢呈陰性的樣本進行(xíng)再次檢查。迄今為(wèi)止，老鼠已檢測出 5000 例肺結核病例[5]。

  在賓夕法尼亞大(dà)學獸醫(yī)工作(zuò)犬中心，一些(xiē)工作(zuò)犬正在接受識别卵巢癌的訓練。費城莫奈爾化學感應中心的喬治·普雷蒂正和(hé)賓夕法尼亞大(dà)學獸醫(yī)工作(zuò)犬中心合作(zuò)。他說，這些(xiē)狗的精确度可(kě)達到 90%。然而，這并不意味着訓練結束後，它們會(huì)在醫(yī)院的腫瘤科工作(zuò)。這些(xiē)工作(zuò)犬将幫助普雷蒂識别卵巢癌的“标志(zhì)性氣味”。他說，“它們類似 4 條腿的生(shēng)物測試工具”[2]。

  一旦卵巢癌的标志(zhì)氣味或氣味特征得(de)以确定，普雷蒂的同事查理(lǐ)·約翰遜将根據它給“電(diàn)子鼻”的感應器(qì)編寫識别程序。約翰遜的電(diàn)子鼻用幾百個(gè)碳納米管模拟人(rén)類鼻子的氣味受體(tǐ)，每根納米管都連接 DNA 片段，這些(xiē) DNA 片段可(kě)将空(kōng)氣中混合的化學物質轉化為(wèi)電(diàn)子信号。但(dàn)狗并非唯一可(kě)以發現癌症的動物。顯然，果蠅有(yǒu)着同樣的能力。

  《自然》雜志(zhì)上(shàng)刊登的一篇論文顯示，腫瘤樣本散發的氣味可(kě)促使果蠅的觸角形成獨特的陣列。德國康斯坦茨大(dà)學的馬丁·施特勞赫打算(suàn)識别到底是哪些(xiē)果蠅觸角的受體(tǐ)對腫瘤氣味做(zuò)出了反應。之後，他希望在培養皿中培育觸角用于制(zhì)造電(diàn)子鼻。他說：“生(shēng)物感應器(qì)經過了自然選擇的優化——它們性能優越。”[3]

三．研究方法

  本文所涉及的技(jì)術(shù)将從如下幾個(gè)方面進行(xíng)研究：

1.樣本采集

  研究發現，人(rén)體(tǐ)各類疾病的氣味産生(shēng)原理(lǐ)及部位各不同，所以對樣本的氣味分析時(shí)，我們要采集患病者多(duō)個(gè)身體(tǐ)部位以及分泌物的氣味成分，并與健康人(rén)群相同部位及分泌物的氣味進行(xíng)對比分析，找出疾病特征氣味物質（可(kě)以稱之為(wèi)“疾病氣味的指紋物質”），建立數(shù)據庫[6]。在氣味分析中，我們常采用的是頂空(kōng)-固相微萃取技(jì)術(shù)來(lái)收集氣味物質。在采集病者氣味成分時(shí)，也可(kě)以參照這個(gè)技(jì)術(shù)。頂空(kōng)-固相微萃取技(jì)術(shù)通(tōng)常采用進樣針在一定條件、一定溫度下對固體(tǐ)、液體(tǐ)、氣體(tǐ)等進行(xíng)萃取吸附，然後在氣相色譜分析儀上(shàng)進行(xíng)脫附注射。其裝置類似于一支氣相色譜的微量進樣器(qì)，萃取頭是在一根石英纖維上(shàng)塗上(shàng)固相微萃取塗層，外套細不鏽鋼管以保護石英纖維不被折斷，纖維頭可(kě)在鋼管內(nèi)伸縮。将纖維頭浸入頂空(kōng)氣體(tǐ)中一段時(shí)間(jiān)，同時(shí)加熱溶液以加速兩相間(jiān)達到平衡的速度，待平衡後将纖維頭取出插入氣相色譜汽化室，熱解吸塗層上(shàng)吸附的物質。被萃取物在汽化室內(nèi)解吸後，靠流動相将其導入色譜柱，完成提取、分離、濃縮的全過程。該技(jì)術(shù)的設備及原理(lǐ)圖如下圖所示：

  收集患者分泌物的氣體(tǐ)物質，可(kě)直接對患者分泌物進行(xíng)固相微萃取。收集患者汗液及體(tǐ)味的氣體(tǐ)物質，可(kě)讓患者穿上(shàng)易吸味材質的衣物，如純棉衣物，一段時(shí)間(jiān)後，剪下緊貼相應氣味或汗液分泌部位的衣物布料，進行(xíng)微萃取。收集患者口腔或鼻子呼出的氣體(tǐ)物質，可(kě)讓患者将氣體(tǐ)呼出到某一封閉容器(qì)中，然後直接進行(xíng)采集。除此之外，每一個(gè)樣品都要在同樣的條件下，從健康人(rén)身體(tǐ)同一部位或同一分泌物取樣作(zuò)為(wèi)平行(xíng)樣。

2.樣本分析

  香精香料領域對氣味分析通(tōng)常使用的儀器(qì)是氣相色譜-質譜聯用儀（gas chromatograph mass spectroscopy，簡稱 GC-MS）。GC-MS 是一種對氣體(tǐ)物質成分定性分析的裝置，它先通(tōng)過氣相色譜儀對氣體(tǐ)中的各成分進行(xíng)分離後，依次排出進入質譜儀，用質譜儀對各成分的結構進行(xíng)分析，判别氣體(tǐ)各成分的種類，歸納出其中共有(yǒu)的成分，即作(zuò)為(wèi)疾病特征氣味物質。在本實驗方案中，可(kě)以将 GC-MS作(zuò)為(wèi)分析疾病氣味成分的輔助設備，通(tōng)過 GC-MS 分析出的疾病特征氣味物質數(shù)據庫，輸入電(diàn)子鼻的氣味傳感器(qì)中，從而識别疾病。目前，目前已經研究出的疾病的特征氣味物質的相關分析結果如下[7]：

（1）異戊酸血症

  這種疾病是由于異缬氨酸脫氫酶的缺乏引起的，它與亮氨酸代謝有(yǒu)關。由于紊亂，異戊酸在組織中積累，導緻嚴重的酮酸症。異戊酸血症患者在體(tǐ)液和(hé)尿液中有(yǒu)高(gāo)含量的異戊酸，其特征是汗液的獨特氣味。

（2）楓糖尿病

  這是一種由于一種酸脫氫酶複合物缺乏而引起的常染色體(tǐ)隐形遺傳疾病，它會(huì)導緻分枝鏈氨基酸的積累，如組織和(hé)體(tǐ)液中的亮氨酸。受染個(gè)體(tǐ)的體(tǐ)味和(hé)尿臭氣味類似楓糖漿。

（3）苯丙酮尿症

  這種疾病是由苯丙氨酸氫化酶基因編碼的隐形突變引起的。這種酶在肝組織中表達，它将苯丙氨酸轉化為(wèi)絡氨酸，由于酶的缺失，苯丙氨酸被輸送到苯丙酮酸和(hé)苯乙酸中，這些(xiē)物質在汗水(shuǐ)和(hé)尿液中排出，産生(shēng)一種類似于汗濕味的黴味。

（4）三甲基胺尿症

  這種失調的特征是一種含有(yǒu)一氧化二氮的物質的缺乏，它将三甲胺轉化為(wèi)三甲胺 N-氧化物。三甲胺是由含膽堿豐富的食物的腸道(dào)細菌産生(shēng)的，比如雞蛋或豆類。大(dà)部分有(yǒu)氣味的三甲胺會(huì)在肝組織轉化為(wèi)無味物質，然而，在三甲基胺尿症的患者中，三甲胺從他們的呼吸、汗水(shuǐ)和(hé)尿液中散發出類似于腐爛的魚的氣味。

（5）糖尿病

  糖尿病是代謝紊亂的一個(gè)典型例子，它的病因設計(jì)基因和(hé)環境（如：飲食習慣）。糖尿病的特點是胰島素分泌不足，缺乏胰島素會(huì)導緻酮類的增加，包括血液中的丙酮。因此，糖尿病患者的呼吸中會(huì)含有(yǒu)丙酮，散發出一種特殊的芳香氣味。

（6）腫瘤

  腫瘤的特征是細胞生(shēng)長異常，主要是由于基因突變（或遺傳因素）對細胞生(shēng)長和(hé)分裂的控制(zhì)。受影(yǐng)響的細胞可(kě)以表現出特定的代謝變化，導緻獨特的揮發性分子的産生(shēng)。最近的研究表明(míng)，肺癌患者呼出的氣體(tǐ)中，含有(yǒu)包括烷烴、烷烴衍生(shēng)物和(hé)苯衍生(shēng)物；乳腺癌患者呼出的氣體(tǐ)中含有(yǒu) 2-丙酚庚醛，以及異丙酸異丙酯。

  除此之外，仍有(yǒu)大(dà)量潛伏期較長的疾病的氣味物質有(yǒu)待分析研究，一旦研究成功，便可(kě)避免許多(duō)疾病對生(shēng)命造成威脅，延長壽命。

3.氣味診斷電(diàn)子鼻設計(jì)原理(lǐ)

  通(tōng)過樣本采集及分析後，将整理(lǐ)出的疾病特征氣味物質成分的數(shù)據輸入到電(diàn)子鼻工作(zuò)芯片中，然後可(kě)用電(diàn)子鼻直接對疑似患者進行(xíng)檢測。具體(tǐ)操作(zuò)是，用電(diàn)子鼻在疑似患者的身體(tǐ)氣味發散部位或分泌物樣品上(shàng)方收集氣體(tǐ)物質，然後疾病氣味分子自動穿過電(diàn)子鼻中的高(gāo)分子膜，在電(diàn)極中被轉化為(wèi)電(diàn)信号，并與電(diàn)子鼻芯片中的數(shù)據進行(xíng)比對，最後輸出檢測結果。具體(tǐ)工作(zuò)原理(lǐ)如下圖所示：

四．研究前景

  目前仍有(yǒu)很(hěn)多(duō)人(rén)類常見疾病的主要氣味成分有(yǒu)待研究。此外，開(kāi)發高(gāo)靈敏度的電(diàn)子傳感器(qì)，搜集大(dà)量數(shù)據，也将是我們需要攻克的難題。華中科技(jì)大(dà)學在中國傳感器(qì)領域有(yǒu)着很(hěn)好的成就，而我們上(shàng)海應用技(jì)術(shù)大(dà)學的香料香精技(jì)術(shù)與工程學院是我國唯一一個(gè)對氣味物質有(yǒu)專業化研究的學院，本應用可(kě)以和(hé)華科大(dà)合作(zuò)研究，發揮各自優勢，開(kāi)發出更高(gāo)靈敏度及準确度的“氣味診療電(diàn)子鼻”。